年2月11日《BUSINESSWIRE美国商业资讯》消息，百时美施贵宝Bristol-MyersSquibb公司（纽约证券交易所代码：BMY）今天公布了第3阶段临床试验CheckMate-研究的新结果，显示使用PD-1肿瘤免疫疗法Opdivo（欧狄沃，通用名：nivolumab，纳武利尤单抗）联合低剂量Yervoy（ipilimumab，易普利姆玛）治疗先前未好转的晚期或转移性肾细胞癌（RCC）患者，显示出长期存活受益。

随访至少30个月，随机分配到Opdivo加低剂量Yervoy的中危和低风险患者与随机接受舒尼替尼治疗的患者相比，继续显示出显着的总生存（OS）益处。此外，在30个月时，Opdivo加低剂量Yervoy的中风和低风险患者的每位研究者的客观反应率（ORR）与之前的分析相比在至少17.5个月时有所改善。

CheckMate-是一项随机、开放标签研究，在先前未治疗（初治）的晚期或转移性RCC患者中开展，评估了Opdivo（3mg/kg）与低剂量Yervoy（1mg/kg）组合疗法（O3Y1）相对于目前标准一线疗法Sutent（sunitinib）用于一线治疗的疗效和安全性。最少随访30个月的数据显示，在中危和高危RCC患者中，与Sutent治疗组相比，O3Y1治疗组继续表现出显著的总生存期（OS）受益。此外，在中危和高危RCC患者中，由研究人员评估的第30个月时的客观缓解率（ORR）与之前至少17.5个月的ORR数据相比有所改善。具体数据为：（1）OS：治疗第30个月时，在中危和高危RCC患者中，O3Y1治疗组的30个月生存率为60%，Sutent治疗组为47%（HR=0.66，95%CI:0.54-0.80，p＜0.）。（2）ORR：O3Y1治疗组为42%，Sutent治疗组为29%（p=0.）。接受O3Y1治疗的中危和高危RCC患者中，有超过一半（52%）的患者缓解持续至少18个月，Sutent治疗组为28%。（3）完全缓解率（CR）：O3Y1治疗组为11%，Sutent治疗组为1%。这些结果与O3Y1治疗的意向性治疗（ITT，即所有随机化患者）群体中的结果相似，与Sutent相比表现出显著的生存受益：（1）OS：在ITT患者群体中，O3Y1治疗组的30个月生存率为64%，Sutent治疗组为56%（HR=0.71，95%CI:0.59-0.86，p=0.）；（2）ORR：O3Y1治疗组为41%，Sutent治疗组为34%（p=0.）；（3）CR：O3Y1治疗组为11%，Sutent治疗组为2%。

OS：使用Opdivo加低剂量Yervoy治疗的患者中风险和低风险人群的30个月OS率为60％，而使用舒尼替尼治疗的患者为47％[危险比（HR）0.66（95％置信区间）[CI]：0.54,0.80）;P0.]。

ORR：Opdivo加低剂量Yervoy与42％ORR相关，而舒尼替尼为29％（p=0.）。超过一半（52％）对Opdivo和低剂量Yervoy有反应的中风和低风险患者的反应持续至少18个月，而28％的患者对舒尼替尼有反应。

完全反应（CR）：Opdivo加低剂量Yervoy的CR率为11％，而舒尼替尼为1％。

使用Opdivo加低剂量Yervoy的意向治疗（ITT，即所有随机化）人群的结果相似，显示出显着改善：

OS：对于接受Opdivo加低剂量Yervoy治疗的患者，ITT人群的30个月OS率为64％，而使用舒尼替尼治疗的患者为56％[HR0.71（95％CI：0.59,0.86）;p值=0.]。

ORR：Opdivo加低剂量Yervoy的ORR为41％，舒尼替尼为34％（p=0.）。

CR：Opdivo加低剂量Yervoy的CR率为11％，而舒尼替尼为2％。

该组合的总体安全性与17.5个月的最小随访分析和之前报道的RCC患者中这些药物的研究结果一致。延长随访时未发生新的安全性信号或与药物有关的死亡。

“来自CheckMate-研究的30个月随访结果是有意义的，因为它们继续证明在患有晚期肾细胞癌的患者中，有大量未满足治疗需求的人群，有可能获得长期生存益处结合nivolumab和ipilimumab，“CheckMate-研究员NizarM.Tannir医学博士告诉说。他是FACP德克萨斯大学MD安德森癌症中心癌症医学系泌尿外科肿瘤科。

这些数据将于年2月16日星期六在旧金山举行的美国临床肿瘤学会年泌尿生殖系统癌症研讨会上以快速口头报告（摘要＃）为特色。

“我们很高兴CheckMate-的结果继续提供临床证据，表明Opdivo和Yervoy联合可以延长某些晚期肾细胞癌患者的生存期，”ArvinYang博士，医学博士，发展主任，黑色素瘤和泌尿生殖系统肿瘤，Bristol-MyersSquibb。“这些后续数据强化了我们的科学方法，并不断致力于提供治疗方案，帮助患有这种无情疾病的患者延长寿命。”

O3Y1组合的总体安全性与最低随访17.5个月时的分析以及之前报道的接受这些药物治疗的RCC患者的研究结果一致。延长随访期间未出现新的安全信号或药物相关死亡。百时美施贵宝黑色素瘤和生殖泌尿癌症开发负责人ArvinYang博士表示，“我们很高兴Checkmate-研究的结果继续提供临床证据，证明Opdivo和Yervoy联合使用可以延长某些晚期RCC患者的生存率。这些后续数据加强了我们的科学方法和持续致力于提供治疗方案，帮助患有这种无情疾病的患者存活得更久。”肾细胞癌（RCC）是成人中最常见的肾脏癌症类型，全球每年死亡病例超过14万。透明细胞RCC是最常见的RCC类型，约占所有肾癌病例的80%-90%。RCC在男性中的发病率大约是女性的2倍，在北美和欧洲发病率最高。在全球范围内，确诊为转移性或晚期肾癌的患者，5年生存率仅为12.1%。Opdivo和Yervoy均为肿瘤免疫疗法，通过靶向免疫系统中不同的调控元件，利用人体自身的免疫系统对抗肿瘤，其中Opdivo靶向阻断PD-1/PD-L1通路，Yervoy则靶向阻断CTLA-4。特别值得一提的是，Opdivo和Yervoy均属于诺奖级别的免疫疗法。今年10月1日，年诺贝尔生理学或医学奖揭晓，2位免疫学家（美国德克萨斯大学JamesP.Allison教授和日本京都大学TasukuHonjo教授）获奖，理由是：发现抑制免疫负调节的癌症疗法。其中，前者发现了针对CTLA-4的免疫检查点疗法，后者发现了针对PD-1的免疫检查点疗法。在美国和欧盟，OY组合分别于年4月和年1月获批，成为一线治疗中高危RCC患者的首个免疫肿瘤学组合疗法（I-O/I-O组合）。值得一提的是，年11月初，OY组合疗法获得了中国台湾批准，用于一线治疗中高危晚期RCC患者。

CheckMate-是一项3期，随机，开放性研究，评估Opdivo加Yervoy与舒尼替尼联合治疗先前未治疗的晚期或转移性肾细胞癌（RCC）患者。联合治疗组患者每3周接受Opdivo3mg/kg加Yervoy1mg/kg，共4剂，然后是Opdivo每两周3毫克/千克。对照组患者每天一次服用舒尼替尼50mg，连续4周，然后在继续治疗前服用两周。治疗患者直至进展或不可接受的毒性作用。该试验的主要终点是中度至低风险患者群体（约75％的患者）的总生存期（OS），无进展生存期（PFS）和客观缓解率（ORR）。

关于肾细胞癌

肾细胞癌（RCC）是成人中最常见的肾癌类型，每年在全球造成超过,例死亡。透明细胞RCC是最普遍的RCC类型，占所有患者的80％至90％。RCC在男性中大约是女性的两倍，在北美和欧洲的发病率最高。在全球范围内，诊断为转移性或晚期肾癌的患者的5年生存率为12.1％。

Bristol-MyersSquibb：推进肿瘤学研究

在Bristol-MyersSquibb，患者是我们所做的一切的核心。我们研究的重点是提高患者的质量，长期生存并使治愈成为可能。通过由转化科学提供支持的独特多学科方法，我们利用我们在肿瘤学和免疫肿瘤学（IO）研究方面的深厚科学经验，确定适合个体患者需求的新型治疗方法。我们的研究人员正在开发一种多样化，有目的的管道，旨在针对不同的免疫系统途径，并解决肿瘤，其微环境和免疫系统之间复杂和特定的相互作用。我们在内部并与学术界，政府合作，寻求创新，

关于Opdivo

Opdivo是一种程序性死亡-1（PD-1）免疫检查点抑制剂，旨在独特地利用身体自身的免疫系统来帮助恢复抗肿瘤免疫反应。通过利用身体自身的免疫系统来对抗癌症，Opdivo已成为跨越多种癌症的重要治疗选择。

Opdivo领先的全球发展计划基于Bristol-MyersSquibb在免疫肿瘤学领域的科学专业知识，包括各种阶段的广泛临床试验，包括各种肿瘤类型的第3阶段。迄今为止，Opdivo临床开发计划已招募了超过25,名患者。该Opdivo试验，以获得的生物标志物的潜在作用有了更深的了解病人护理，特别是关于如何患者可受益贡献Opdivo跨越PD-L1表达的连续性。

年7月，Opdivo成为第一个在世界任何地方获得监管部门批准的PD-1免疫检测点抑制剂。Opdivo目前已在超过65个国家/地区获得批准，包括美国，欧盟，日本和中国。2年10月，公司的Opdivo和Yervoy联合方案是第一个获得治疗转移性黑色素瘤监管批准的免疫肿瘤组合，目前已在包括美国和欧盟在内的50多个国家获得批准。

美国FDA批准的适应症FOROPDIVO?

OPDIVO?（nivolumab）作为单一药剂被指示用于治疗患有BRAFV突变阳性不可切除或转移性黑色素瘤的治疗。该指征在基于无进展存活的加速批准下获得批准。此指示的持续批准可能取决于确认试验中的临床益处的验证和描述。

OPDIVO?（nivolumab）作为单一药剂被指示用于治疗患有BRAFV野生型不能切除或转移性黑色素瘤的治疗。

OPDIVO?（nivolumab）与YERVOY组合?（易普利姆玛），被指示用于治疗的患者不能切除或转移性黑素瘤。该指征在基于无进展存活的加速批准下获得批准。此指示的持续批准可能取决于确认试验中的临床益处的验证和描述。

OPDIVO?（nivolumab）被指示用于治疗患有与上或基于铂的化疗后进展的转移性非小细胞肺癌（NSCLC）的治疗。患有EGFR或ALK基因组肿瘤畸变的患者在接受OPDIVO之前应该在FDA批准的治疗这些畸变的疾病进展。

OPDIVO?（nivolumab）被指示用于治疗患有与基于铂的化疗后进展和治疗中的至少一个其他线转移性小细胞肺癌（SCLC）的治疗。该指示根据总体响应率和响应持续时间在加速批准下获得批准。持续批准该适应症可能取决于确认试验中的临床益处的验证和描述。

OPDIVO?（nivolumab）的适应症是病人谁收到先前抗血管生成治疗晚期肾细胞癌（RCC）的治疗。

OPDIVO?（nivolumab）与YERVOY组合?（易普利姆玛），被指示用于治疗的患者的中间或差风险，先前未治疗晚期肾细胞癌（RCC）。

OPDIVO?（nivolumab）指示用于成年患者经典型霍奇金淋巴瘤（CHL）已经复发性或自体造血干细胞移植（HSCT）之后的进展和brentuximabvedotin或后3条或更多线全身治疗的治疗，其包括自体造血干细胞移植。该指示根据总体响应率在加速批准下获得批准。持续批准该适应症可能取决于确认试验中的临床益处的验证和描述。

OPDIVO?（nivolumab）被指示用于治疗的患者与疾病进展的头部和颈部（SCCHN）的上或基于铂的治疗后复发性或转移性鳞状细胞癌。

OPDIVO?（nivolumab）期间或12个月的新辅助治疗或辅助治疗的内化疗后含铂或有疾病进展与含铂的化疗被指示用于治疗患有局部晚期或转移性泌尿道上皮癌谁具有疾病进展的治疗。根据肿瘤反应率和反应持续时间，在加速批准下批准该适应症。持续批准该适应症可能取决于确认试验中的临床益处的验证和描述。

OPDIVO?（nivolumab），作为单一药剂，指示用于成人和儿童的治疗（12岁及以上）的患者与微卫星不稳定性高（MSI-H）或错配修复缺陷（dMMR）转移性结直肠癌（CRC）用氟嘧啶，奥沙利铂和伊立替康治疗后有进展。该指示根据总体响应率和响应持续时间在加速批准下获得批准。持续批准该适应症可能取决于确认试验中的临床益处的验证和描述。

OPDIVO?（nivolumab）与YERVOY组合?（易普利姆玛），被指示用于治疗成人和小儿患者12岁的年龄较大的与微卫星不稳定性高（MSI-H）或错配修复缺陷（dMMR）转移性结直肠癌（用氟嘧啶，奥沙利铂和伊立替康治疗后进展的CRC）。该指示根据总体响应率和响应持续时间在加速批准下获得批准。持续批准该适应症可能取决于确认试验中的临床益处的验证和描述。

OPDIVO?（nivolumab）表示对于谁与索拉非尼治疗过的患者肝细胞癌（HCC）的治疗。基于肿瘤反应率和反应持久性，该指示在加速批准下被批准。此指示的持续批准可能取决于确认试验中的临床益处的验证和描述。

OPDIVO?（nivolumab）表示辅助治疗的患者与淋巴结或转移性疾病谁经历完全切除的参与黑色素瘤。

重要安全信息

警告：免疫介导的不良反应

YERVOY可导致严重和致命的免疫介导的不良反应。这些免疫介导的反应可能涉及任何器官系统;然而，最常见的严重免疫介导的不良反应是小肠结肠炎，肝炎，皮炎（包括中毒性表皮坏死松解症），神经病和内分泌病。大多数这些免疫介导的反应最初在治疗期间表现出来;然而，少数人在停止YERVOY后数周至数月出现。

评估患者的小肠结肠炎，皮炎，神经病和内分泌疾病的体征和症状，并在基线和每次剂量前评估临床化学，包括肝功能检查（LFT），促肾上腺皮质激素（ACTH）水平和甲状腺功能检查。

永久停用YERVOY并开始全身性高剂量皮质类固醇治疗，以治疗严重的免疫介导反应。

免疫介导的肺炎

OPDIVO可引起免疫介导的肺炎。已有致命病例报告。监测患者的放射照相成像和肺炎症状。给予皮质类固醇治疗2级或更严重的肺炎。永久性停用3级或4级并停止至2级解决。在接受OPDIVO单药治疗的患者中，发生了致命的免疫介导性肺炎病例。免疫介导的肺炎发生在3.1％（61/）的患者中。在接受OPVIVO1mg/kg和YERVOY3mg/kg的患者中，6％（25/）的患者发生免疫介导的肺炎。在接受OPVIVO3mg/kg和YERVOY1mg/kg的RCC患者中，免疫介导的肺炎发生在4.4％（24/）的患者中。在接受OPVIVO3mg/kg和YERVOY1mg/kg的MSI-H/dMMRmCRC患者中，1.7％（2/）的患者发生免疫介导的肺炎。在Checkmate和中，接受OPDIVO的患者中有％（16/）发生肺炎，包括间质性肺病。接受OPDIVO的患者中有4.9％（13/）发生免疫介导的肺炎：3级（n=1）和2级（n=12）。

免疫介导的结肠炎

OPDIVO可引起免疫介导的结肠炎。监测患者的结肠炎症状和体征。给予2级（持续时间超过5天），3或4例结肠炎的皮质类固醇。扣留OPDIVO2级或3级单药治疗，并在重新开始OPDIVO时永久停用4级或复发性结肠炎。当与YERVOY一起服用时，扣留OPDIVO和YERVOY用于2级并永久停用3级或4级或复发性结肠炎。在接受OPDIVO单药治疗的患者中，免疫介导的结肠炎发生在2.9％（58/）的患者中。在接受OPVIVO1mg/kg和YERVOY3mg/kg的患者中，免疫介导的结肠炎发生在26％（/）的患者中，包括3例致命病例。在接受OPDIVO3mg/kg和YERVOY1mg/kg的RCC患者中，免疫介导的结肠炎发生在10％（52/）的患者中。在接受OPDIVO3mg/kg和YERVOY1mg/kg的MSI-H/dMMRmCRC患者中，7％（8/）患者发生免疫介导的结肠炎。

在一项单独的3期研究中，YERVOY3mg/kg，严重，危及生命或致命（腹泻超过基线的7次大便，发热，肠梗阻，腹膜征;3-5级）免疫介导的小肠结肠炎发生在34（7％）患者。在该研究中所有YERVOY治疗的患者（n=）中，5例（1％）发生肠穿孔，4例（0.8％）因并发症而死亡，26例（5％）因严重小肠结肠炎住院。

免疫介导的肝炎

OPDIVO可引起免疫介导的肝炎。在治疗前和治疗期间定期监测患者的肝功能异常。给予2级或更高转氨酶升高的皮质类固醇。对于没有HCC的患者，扣留2级OPDIVO并永久停用3级或4级OPDIVO。对于HCC患者，如果AST/ALT在基线正常范围内，则扣留OPDIVO并给予皮质类固醇，并增加至3且最多5次正常上限（ULN），如果AST/ALT1且在基线时高达ULN的3倍并且增加到5且高达ULN的10倍，并且如果AST/ALT3且最多5次ULN在基线时增加到8且高达ULN的10倍。如果AST或ALT增加至ULN的10倍或总胆红素增加ULN的3倍，则永久停用OPDIVO并施用皮质类固醇。在接受OPDIVO单药治疗的患者中，免疫介导的肝炎发生在1.8％（35/）的患者中。在接受OPVIVO1mg/kg和YERVOY3mg/kg的患者中，13％（51/）的患者发生免疫介导的肝炎。在接受OPVIVO3mg/kg和YERVOY1mg/kg的RCC患者中，7％（38/）的患者发生免疫介导的肝炎。MSI-H/dMMRmCRC患者接受OPVIVO3mg/kg，YERVOY1mg/kg，8％（10/）患者发生免疫介导的肝炎。在接受OPDIVO单药治疗的患者中，免疫介导的肝炎发生在1.8％（35/）的患者中。在接受OPVIVO1mg/kg和YERVOY3mg/kg的患者中，13％（51/）的患者发生免疫介导的肝炎。在接受OPVIVO3mg/kg和YERVOY1mg/kg的RCC患者中，7％（38/）的患者发生免疫介导的肝炎。MSI-H/dMMRmCRC患者接受OPVIVO3mg/kg，YERVOY1mg/kg，8％（10/）患者发生免疫介导的肝炎。在接受OPDIVO单药治疗的患者中，免疫介导的肝炎发生在1.8％（35/）的患者中。在接受OPVIVO1mg/kg和YERVOY3mg/kg的患者中，13％（51/）的患者发生免疫介导的肝炎。在接受OPVIVO3mg/kg和YERVOY1mg/kg的RCC患者中，7％（38/）的患者发生免疫介导的肝炎。MSI-H/dMMRmCRC患者接受OPVIVO3mg/kg，YERVOY1mg/kg，8％（10/）患者发生免疫介导的肝炎。免疫介导的肝炎发生在7％（38/）的患者中。MSI-H/dMMRmCRC患者接受OPVIVO3mg/kg，YERVOY1mg/kg，8％（10/）患者发生免疫介导的肝炎。免疫介导的肝炎发生在7％（38/）的患者中。MSI-H/dMMRmCRC患者接受OPVIVO3mg/kg，YERVOY1mg/kg，8％（10/）患者发生免疫介导的肝炎。

在Checkmate中，5％（8/）接受OPDIVO的患者发生需要全身性皮质类固醇的免疫介导的肝炎。

在YERVOY3mg/kg的单独3期研究中，严重，危及生命或致命的肝毒性（AST或ALT升高ULN的5倍或总胆红素升高ULN的3倍;3-5级）发生在8（2％）患者，致死性肝衰竭为0.2％，住院率为0.4％。

免疫介导的神经病

在另一项针对YERVOY3mg/kg的3期研究中，报告了1例致死性格林-巴利综合征和1例严重（3级）外周运动神经病变。

免疫介导的内分泌病

OPDIVO可引起免疫介导的垂体炎，免疫介导的肾上腺皮质功能不全，自身免疫性甲状腺疾病和1型糖尿病。在患者治疗前和治疗期间监测患者的肾功能不全的体征和症状，肾功能不全的体征和症状，以及高血糖。根据临床指征给予激素替代，对2级或更高的垂体炎进行皮质类固醇激素治疗。保留2级或3级，并永久停止4级垂体炎。给予皮质类固醇治疗3级或4级肾上腺皮质功能不全。扣留2级并永久停止3级或4级肾上腺皮质功能不全。为甲状腺功能减退症服用激素替代疗法。启动医疗管理以控制甲亢。扣留OPDIVO用于3级并永久停用4级高血糖。

在接受OPDIVO单药治疗的患者中，0.6％（12/）的患者发生了垂体炎。在接受OPVIVO1mg/kg和YERVOY3mg/kg的患者中，9％（36/）的患者发生了垂体炎。在接受OPVIVO3mg/kg和YERVOY1mg/kg的RCC患者中，4.6％（25/）的患者发生了垂体炎。MSI-H/dMMRmCRC患者接受OPDIVO3mg/kg，YERVOY1mg/kg，免疫介导的垂体炎发生率为3.4％（4/）患者。在接受OPDIVO单药治疗的患者中，肾上腺功能不全发生在1％（20/）的患者中。在接受OPVIVO1mg/kg和YERVOY3mg/kg的患者中，5％（21/）患者出现肾上腺功能不全。在接受OPDIVO3mg/kg和YERVOY1mg/kg的RCC患者中，肾上腺功能不全发生在7％（41/）的患者中。在接受OPVIVO3mg/kg和YERVOY1mg/kg的MSI-H/dMMRmCRC患者中，5.9％（7/）的患者出现肾上腺功能不全。在接受OPDIVO单药治疗的患者中，9％（/）患者发生甲状腺功能减退或甲状腺炎导致甲状腺功能减退。接受OPDIVO单药治疗的患者中甲状腺功能亢进发生率为2.7％（54/）。在接受OPVIVO1mg/kg和YERVOY3mg/kg的患者中，22％（89/）患者发生甲状腺功能减退或甲状腺炎导致甲状腺功能减退。接受该剂量的OPDIVO与YERVOY的患者中有8％（34/）发生甲状腺功能亢进。在接受OPDIVO3mg/kg和YERVOY1mg/kg的RCC患者中，甲状腺功能减退症或甲状腺炎导致甲状腺功能减退症发生率为22％（/）的患者。甲亢发生率为12％（66/）的患者接受该剂量的OPDIVO与YERVOY。MSI-H/dMMRmCRC患者接受OPDIVO3mg/kg，YERVOY1mg/kg，甲状腺功能减退或甲状腺炎导致甲状腺功能减退，15％（18/）的患者发生甲状腺功能减退。甲状腺功能亢进发生在12％（14/）的患者中。在接受OPDIVO单药治疗的患者中，糖尿病患者发生率为0.9％（17/）。在接受OPVIVO1mg/kg和YERVOY3mg/kg的患者中，糖尿病发生率为1.5％（6/）患者。在接受OPVIVO3mg/kg和YERVOY1mg/kg的RCC患者中，糖尿病发生率为2.7％（15/）。甲亢发生率为12％（66/）的患者接受该剂量的OPDIVO与YERVOY。MSI-H/dMMRmCRC患者接受OPDIVO3mg/kg，YERVOY1mg/kg，甲状腺功能减退或甲状腺炎导致甲状腺功能减退，15％（18/）的患者发生甲状腺功能减退。甲状腺功能亢进发生在12％（14/）的患者中。在接受OPDIVO单药治疗的患者中，糖尿病患者发生率为0.9％（17/）。在接受OPVIVO1mg/kg和YERVOY3mg/kg的患者中，糖尿病发生率为1.5％（6/）患者。在接受OPVIVO3mg/kg和YERVOY1mg/kg的RCC患者中，糖尿病发生率为2.7％（15/）。甲亢发生率为12％（66/）的患者接受该剂量的OPDIVO与YERVOY。MSI-H/dMMRmCRC患者接受OPDIVO3mg/kg，YERVOY1mg/kg，甲状腺功能减退或甲状腺炎导致甲状腺功能减退，15％（18/）的患者发生甲状腺功能减退。甲状腺功能亢进发生在12％（14/）的患者中。在接受OPDIVO单药治疗的患者中，糖尿病患者发生率为0.9％（17/）。在接受OPVIVO1mg/kg和YERVOY3mg/kg的患者中，糖尿病发生率为1.5％（6/）患者。在接受OPVIVO3mg/kg和YERVOY1mg/kg的RCC患者中，糖尿病发生率为2.7％（15/）。MSI-H/dMMRmCRC患者接受OPDIVO3mg/kg，YERVOY1mg/kg，甲状腺功能减退或甲状腺炎导致甲状腺功能减退，15％（18/）的患者发生甲状腺功能减退。甲状腺功能亢进发生在12％（14/）的患者中。在接受OPDIVO单药治疗的患者中，糖尿病患者发生率为0.9％（17/）。在接受OPVIVO1mg/kg和YERVOY3mg/kg的患者中，糖尿病发生率为1.5％（6/）患者。在接受OPVIVO3mg/kg和YERVOY1mg/kg的RCC患者中，糖尿病发生率为2.7％（15/）。MSI-H/dMMRmCRC患者接受OPDIVO3mg/kg，YERVOY1mg/kg，甲状腺功能减退或甲状腺炎导致甲状腺功能减退，15％（18/）的患者发生甲状腺功能减退。甲状腺功能亢进发生在12％（14/）的患者中。在接受OPDIVO单药治疗的患者中，糖尿病患者发生率为0.9％（17/）。在接受OPVIVO1mg/kg和YERVOY3mg/kg的患者中，糖尿病发生率为1.5％（6/）患者。在接受OPVIVO3mg/kg和YERVOY1mg/kg的RCC患者中，糖尿病发生率为2.7％（15/）。在接受OPVIVO1mg/kg和YERVOY3mg/kg的患者中，糖尿病发生率为1.5％（6/）患者。在接受OPVIVO3mg/kg和YERVOY1mg/kg的RCC患者中，糖尿病发生率为2.7％（15/）。在接受OPVIVO1mg/kg和YERVOY3mg/kg的患者中，糖尿病发生率为1.5％（6/）患者。在接受OPVIVO3mg/kg和YERVOY1mg/kg的RCC患者中，糖尿病发生率为2.7％（15/）。

在另一项针对YERVOY3mg/kg的3期研究中，9例（1.8％）发生严重危及生命的免疫介导的内分泌病（需要住院治疗，紧急医疗干预或干扰日常生活活动;3-4级）耐心。所有9名患者均有垂体功能减退症，有些患者伴有额外的内分泌疾病，如肾上腺皮质功能不全，性腺机能减退和甲状腺机能减退。9例患者中有6例住院治疗严重内分泌病。

免疫介导的肾炎和肾功能障碍

OPDIVO可引起免疫介导的肾炎。在治疗前和治疗期间监测患者血清肌酐水平升高。给予2-4级皮质类固醇激素增加血清肌酐。扣留OPDIVO用于2级或3级，并永久停止4级增加血清肌酐。在接受OPDIVO单药治疗的患者中，免疫介导的肾炎和肾功能障碍发生在1.2％（23/）的患者中。在接受OPVIVO1mg/kg和YERVOY3mg/kg的患者中，2.2％（9/）的患者发生免疫介导的肾炎和肾功能障碍。在接受OPVIVO3mg/kg和YERVOY1mg/kg的RCC患者中，4.6％（25/）的患者发生免疫介导的肾炎和肾功能障碍。

免疫介导的皮肤不良反应和皮炎

OPDIVO可引起免疫介导的皮疹，包括史蒂文斯-约翰逊综合征（SJS）和中毒性表皮坏死松解症（TEN），其中一些病例有致命的后果。给予皮质类固醇治疗3级或4级皮疹。扣留3级并永久停用4级皮疹。对于SJS或TEN的症状或体征，扣留OPDIVO并转诊患者进行专门的评估和治疗;如果确认，永久停止。在接受OPDIVO单药治疗的患者中，9％（/）患者发生免疫介导的皮疹。在接受OPVIVO1mg/kg和YERVOY3mg/kg的患者中，22.6％（92/）的患者出现免疫介导的皮疹。在接受OPVIVO3mg/kg和YERVOY1mg/kg的RCC患者中，16.6％（91/）的患者出现免疫介导的皮疹。

在一项单独的3期研究中，YERVOY3mg/kg，严重，危及生命或致命的免疫介导性皮炎（例如史蒂文斯-约翰逊综合征，中毒性表皮坏死松解症或皮疹并发全层皮肤溃疡，或坏死，大疱或出血性表现;3-5级）发生在13例（2.5％）患者中。1例（0.2％）患者因中毒性表皮坏死松解而死亡。另外1名患者需要住院治疗严重皮炎。

免疫介导的脑炎

OPDIVO可引起免疫介导的脑炎。对患有神经症状的患者的评估可包括但不限于咨询神经科医生，脑MRI和腰椎穿刺。对患有新发中度至重度神经系统体征或症状的患者扣留OPDIVO，并评估排除其他原因。如果排除其他病因，给予皮质类固醇并永久停用免疫介导的脑炎OPDIVO。在接受OPDIVO单药治疗的患者中，脑炎发生率为0.2％（3/）患者。尽管停用OPDIVO并给予皮质类固醇，但暴露7.2个月后，一名患者发生致命性边缘脑炎。在暴露1.7个月后，一名接受OPDIVO1mg/kg和YERVOY3mg/kg（0.2％）的患者发生脑炎。在暴露约4个月后，在接受OPDIVO3mg/kg和YERVOY1mg/kg（0.2％）的一名RCC患者中发生脑炎。在暴露15天后，一名MSI-H/dMMRmCRC患者（0.8％）发生脑炎，接受OPDIVO3mg/kg，YERVOY1mg/kg。

其他免疫介导的不良反应

根据不良反应的严重程度，永久停用或扣留OPDIVO，给予高剂量皮质类固醇，并在适当情况下启动激素替代疗法。在OPDIVO单药治疗或与YERVOY联合进行的临床试验中，接受OPDIVO治疗的患者1.0％发生以下临床显着的免疫介导的不良反应，其中一些具有致命的结果：心肌炎，横纹肌溶解症，肌炎，葡萄膜炎，虹膜炎，胰腺炎，面部和外展神经麻痹，脱髓鞘，风湿性多肌痛，自身免疫性神经病，格林-巴利综合征，垂体机能减退，全身炎症反应综合征，胃炎，十二指肠炎，结节病，组织细胞坏死性淋巴结炎（Kikuchi淋巴结炎），

如果葡萄膜炎与其他免疫介导的不良反应一起发生，可考虑Vogt-Koyanagi-Harada样综合征，这种综合征已在接受OPDIVO的患者中观察到，并且可能需要使用全身性类固醇治疗以降低永久性视力丧失的风险。

输液反应

OPDIVO可导致严重的输液反应，据报道临床试验中1.0％的患者。在3级或4级输液反应患者中停用OPDIVO。中度或缓慢1级或2级患者的输注速度。在接受OPDIVO单药治疗60分钟输注的患者中，输注相关反应发生在6.4％（/）的患者中。在一项单独的研究中，患者接受OPDIVO单药治疗作为60分钟输注或30分钟输注，输注相关反应分别发生在2.2％（8/）和2.7％（10/）的患者中。此外，0.5％（2/）和1.4％（5/）的患者分别在输注后48小时内出现不良反应，导致剂量延迟，永久停止或扣留OPDIVO。在接受OPDIVO1mg/kg且每3周使用YERVOY3mg/kg的患者中，输注相关反应发生在2.5％（10/）的患者中。在接受OPVIVO3mg/kg和YERVOY1mg/kg的RCC患者中，输注相关反应发生在5.1％（28/）的患者中。在接受OPDIVO3mg/kg和YERVOY1mg/kg的MSI-H/dMMRmCRC患者中，输注相关反应发生在4.2％（5/）的患者中。

OPDIVO后同种异体HSCT的并发症

包括致命事件在内的并发症发生在OPDIVO后接受同种异体HSCT的患者中。在来自Checkmate和的17名患者中评估了结果，这些患者在停用OPDIVO后接受同种异体HSCT（15名患有强度降低，2名患有清髓性调理）。在OPDIVO后，35％（6/17）的患者死于同种异体HSCT的并发症。在严重或难治性GVHD的情况下发生了5例死亡。29％（5/17）的患者报告有3级或更高的急性GVHD。据报道20％（n=2）患者出现超急性GVHD。35％（n=6）的患者报告了一种类固醇需要的发热综合征，没有确定的感染原因。报告了两例脑炎：3级（n=1）淋巴细胞性脑炎，没有确定的感染原因，3级（n=1）疑似病毒性脑炎。肝静脉闭塞性疾病（VOD）发生在一名患者，他们接受了强度降低的条件异基因HSCT并死于GVHD和多器官衰竭。在移植前接受PD-1受体阻断抗体的淋巴瘤患者中也报道了其他低强度条件异基因HSCT后的肝VOD病例。还报道了致命性超急性GVHD病例。尽管在PD-1阻断和同种异体HSCT之间进行干预治疗，但可能发生这些并发症。肝静脉闭塞性疾病（VOD）发生在一名患者，他们接受了强度降低的条件异基因HSCT并死于GVHD和多器官衰竭。在移植前接受PD-1受体阻断抗体的淋巴瘤患者中也报道了其他低强度条件异基因HSCT后的肝VOD病例。还报道了致命性超急性GVHD病例。尽管在PD-1阻断和同种异体HSCT之间进行干预治疗，但可能发生这些并发症。肝静脉闭塞性疾病（VOD）发生在一名患者，他们接受了强度降低的条件异基因HSCT并死于GVHD和多器官衰竭。在移植前接受PD-1受体阻断抗体的淋巴瘤患者中也报道了其他低强度条件异基因HSCT后的肝VOD病例。还报道了致命性超急性GVHD病例。尽管在PD-1阻断和同种异体HSCT之间进行干预治疗，但可能发生这些并发症。在移植前接受PD-1受体阻断抗体的淋巴瘤患者中也报道了其他低强度条件异基因HSCT后的肝VOD病例。还报道了致命性超急性GVHD病例。尽管在PD-1阻断和同种异体HSCT之间进行干预治疗，但可能发生这些并发症。在移植前接受PD-1受体阻断抗体的淋巴瘤患者中也报道了其他低强度条件异基因HSCT后的肝VOD病例。还报道了致命性超急性GVHD病例。尽管在PD-1阻断和同种异体HSCT之间进行干预治疗，但可能发生这些并发症。

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